PREDICCIîN
FUNCIONAL Y MODELADO DE REDES MOLECULARES
Dr. Juan Antonio Garc’a Ranea Predoc. Ian Morilla
ranea@uma.es ian.morilla@uma.es
Contacto:
Departamento
de Biolog’a Molecular y Bioqu’mica.
Facultad
de Ciencias – Universidad de M‡laga.
Campus
de Teatinos s/n 29071 M‡laga – Spain.
+34
952 13 20 25.
Trayectoria Investigadora del IP:
Desde
2008:
Investigador Ram—n y Cajal. Universidad de M‡laga.
2002-2007: Investigador
Senior en la University College London.
2001: Doctor en
Ciencias. Universidad de M‡laga.
2000: Master en
Administraci—n y Direcci—n de Empresas: Executive-MBA, ICAI-ICADE, Universidad
Pontificia de Comillas. Madrid.
1996-2002: Becario de
investigaci—n en el Centro Nacional de Biotecnolog’a, Consejo Superior de
Investigaciones Cient’ficas. Madrid.
1995-1996: Becario de
investigaci—n en el Centro de Biolog’a Molecular Severo Ochoa, Consejo Superior
de Investigaciones Cient’ficas. Madrid.
1992-1995: Estudiante
interno y posteriormente becario de investigaci—n en el Departamento de
GenŽtica, Universidad de M‡laga.
1994: Licenciado en
Ciencias Biol—gicas. Universidad de M‡laga.
L’neas de
Investigaci—n:
1.
Predicci—n,
modelado y an‡lisis topol—gico de redes de prote’nas para los proteomas
completos de H.
sapiens y Saccharomyces
cerevisiae.
En estrecha colaboraci—n
con el grupo de la profesora Christine Orengo en la University College London
(UCL), hemos modelado dos tipos de redes de interacci—n entre prote’nas para
los proteomas completos de H. sapiens y S. cerevisiae, redes que denominamos KnowledgeGram (KG) y PredictoGram
(PG) por el origen de los datos usados en su construcci—n. Las redes KG
integran la informaci—n sobre asociaci—n funcional de pares de prote’nas
obtenida de bases de datos de ÒconocimientoÓ biol—gico y/o experimental, tales
como: HRPD, MINT, Intact, Reactome, Kegg, Gene Ontology (GO) y FunCat. Mientras
que las redes PG, integran mediante el mŽtodo Fisher, predicciones ab-initio de
interacci—n entre prote’nas obtenidas por tres mŽtodos bioinform‡ticos
distintos dise–ados y desarrollados en Žste mismo trabajo, como son: GECO (Gene
Expressison COrrelation). CODA (Co-Ocurrence Domain Analysis); y hiPPI
(homology inherited Protein-Protein Interactions).
En este trabajo
demostramos que las redes PG, basadas en predicciones, presentan las mismas
caracter’sticas topol—gicas de las redes biol—gicas experimentales KG. TambiŽn
demostramos que las redes PG contienen informaci—n funcional clave en el
modelado de los sistemas biol—gicos que componen estos dos organismos
estudiados, informaci—n que en un alto porcentaje (80%-90%) no est‡ recogida en
las redes KG basadas en evidencias experimentales.
2.
Modelado y
an‡lisis evolutivo de los complejos de prote’nas en los proteomas completos de Escherichia coli
y Saccharomyces
cerevisiae.
En colaboraci—n con la UCL
hemos modelado con alta precisi—n los complejos de prote’nas para los proteomas
completos de E.
coli y S.
cerevisiae, bas‡ndonos en complejos de prote’nas comœnmente aceptados por
la comunidad cient’fica y en complejos inferidos a partir de experimentos de
alto rendimiento de interacciones entre prote’nas.
En este trabajo demostramos que existen diferencias
substanciales en c—mo han evolucionado los complejos de prote’nas entre estos
dos organismos estudiados. Un modelo previamente propuesto sobre la evoluci—n
de los complejos de prote’nas identific— complejos con nœcleos centrales
formados por la interacci—n de prote’nas hom—logas. En este trabajo encontramos
evidencias que apoyan la relativa importancia de este modo de evoluci—n en la
levadura (S. cerevisiae), pero tambiŽn encontramos que este fen—meno es mucho
menos comœn en la evoluci—n de los complejos procariotas (E. coli). Nuestros
resultados apuntan a profundas diferencias en el modo en el que los complejos
han evolucionado entre estos dos organismos, sugiriendo estrategias diferentes
en la evoluci—n de los complejos
de prote’nas entre procariotas y eucariotas.
3.
Predicci—n de nuevas prote’nas
implicadas en la formaci—n del huso mit—tico en el proteoma humano.
Este trabajo ha sido desarrollado en colaboraci—n con
distintos grupos multidisciplinares de investigadores europeos dentro de la red
de excelencia
europea en biolog’a de sistemas ENFIN (Experimental
Network for Functional INtegration; European FP6 Programme; www.enfin.org).
Adem‡s de participar en el desarrollo de nuevas herramientas
predictivas de prote’nas del huso mit—tico, en este trabajo heMOS desarrollado
una plataforma integrada de predicci—n del huso mit—tico (SPIP, Spindle
Prediction Integrated Platform; ver Figura I.1a) coordinando la integraci—n de
las distintas series de predicciones generadas por los distintos grupos
colaboradores como son el grupo de la University College London (UCL; Prof. C. Orengo), el del Centro
Nacional de Investigaciones Oncol—gicas (CNIO-Madrid; Dr. Alfonso Valencia) y el
de la Technical University of Denmark (TUD; Prof. S. Brunak). La plataforma de integraci—n y muchos de los mŽtodos de predicci—n
creados en colaboraci—n con la UCL (ver punto 1.1 y 1.2) son la base de la metodolog’a aplicada en
este trabajo.
Las predicciones de la
plataforma SPIP fueron validadas experimentalmente por el grupo del Profesor
Erich Nigg (Max Planck Institute of Biochemistry – Munich; ver Figura
I.1b) con un porcentaje de Žxito superior al 80%, cuando en protocolos
bioinform‡ticos anteriores se alcanz— un porcentaje m‡ximo de Žxito del 35%.
Figura I.1. A) Representaci—n esquem‡tica del flujo de informaci—n y tratamiento de
datos en la plataforma SPIP de integraci—n (SPIP, Spindle Prediction Integrated Platform). B)
Imagines de algunos de los experimentos de localizaci—n en el huso mit—tico de
las prote’nas spindle predichas por la plataforma SPIP y validadas por el grupo
del Max-Planck en Munich.
4.
FuncNet:
Integraci—n de mŽtodos bioinform‡ticos para la predicci—n de alto rendimiento de
la funci—n de prote’nas.
Este trabajo est‡ siendo
desarrollado dentro de un marco amplio de colaboraci—n entre grupos de
investigaci—n europea en el ‡rea de la biocomputaci—n. La metodolog’a,
protocolos y procesos desarrollados en los cap’tulos 1.1, 1.2 y 1.3 son la base
de conocimiento para la creaci—n del servidor FuncNet. El desarrollo de FuncNet
ha sido financiado por las redes de excelencia europeas EMBRACE y ENFIN.
FuncNet es una plataforma
inform‡tica para la predicci—n funcional de prote’nas, la cual integra
mœltiples mŽtodos predictivos bien establecidos que interaccionan con la
plataforma enviando a Žsta los resultados obtenidos independientemente en cada
uno de los servidores asociados a la misma. Desde la Universidad de M‡laga
hemos colaborado con el desarrollado del algoritmo y protocolo de integraci—n
matem‡tica de esta plataforma.
FuncNet permite a los
usuarios la integraci—n de los resultados de diversos algoritmos predictivos en
un solo proceso de bœsqueda, a la vez que ven incrementado el poder predictivo
sobre su bœsqueda mediante la combinaci—n y/o integraci—n de los distintos
mŽtodos (Figura I.2). Documentaci—n tŽcnica y los manuales de uso est‡n
disponibles en: http://www.funcnet.eu/
Figura I.2. A) Representaci—n
esquem‡tica de la plataforma FuncNet de integraci—n y de B) su flujo y proceso
de datos.
5.
Modelado 3D del complejo de interacci—n
de la prote’na 14-3-3 con KSR1.
Este trabajo fue desarrollado en colaboraci—n con el grupo del Dr. JosŽ Lozano en la Universidad de M‡laga. Nuestra colaboraci—n consisti— en la construcci—n de modelos 3D de interacci—n entre la prote’na 14-3-3 γ y los fosfopŽptidos RSKpSHE (PS297) y RTEpSVP (PS392) de la prote’na KSR1 usando como modelos la estructura conocida de 14-3-3 γ unida al fosfopŽptido tipo I, RAIpSLP.
El modelo resultante
(Figura I.3) mostr— que todos los residuos del sitio de interacci—n en 14-3-3
γ estaban completamente conservados en las 7 isoformas de la prote’na
14-3-3 humana. Los resultados de este modelo confirmaron que la especificidad
de la interacci—n est‡ principalmente determinada por la secuencia del
fosfopŽptido m‡s que por el surco de interacci—n de la prote’na 14-3-3. El
estudio comparativo de las distintas estructuras del complejo
14-3-3/fosfopŽptido conocidas permiti— determinar las relaciones entre las
variaciones de los residuos en distintas posiciones de la secuencia del
fosfopŽtido y los cambios conformacionales asociados en la interacci—n con
14-3-3 γ.
Figura I.3. Modelo 3D de la
interacci—n entre la prote’na 14-3-3 γ y los fosfopŽptidos RSKpSHE (PS297)
(a y c) y RTEpSVP (PS392) (b). Modelo 3D conformacional comparativo de 14-3-3
con distintos fosfopŽtidos (d).
Publicaciones:
The
functional interaction of 14-3-3 proteins with the ERK1/2 scaffold KSR1 occurs
in an isoform-specific manner.
Jagemann
LR, PŽrez-Rivas LG, Ruiz EJ, Ranea JA, S‡nchez-JimŽnez F, Nebreda AR, Alba E,
Lozano J.
J
Biol Chem. 2008 Jun 20;283(25):17450-62. Epub 2008 Apr 21.
Predicting
protein function with hierarchical phylogenetic profiles: the Gene3D
Phylo-Tuner method applied to eukaryotic genomes.
Ranea
JA, Yeats C, Grant A, Orengo CA.
PLoS
Comput Biol. 2007 Nov;3(11):e237. Epub 2007 Oct 18.
Protein
superfamily evolution and the last universal common ancestor (LUCA).
Ranea
JA, Sillero A, Thornton JM, Orengo CA.
J
Mol Evol. 2006 Oct;63(4):513-25. Epub 2006 Oct 4.
TSEMA:
interactive prediction of protein pairings between interacting families.
Izarzugaza
JM, Juan D, Pons C, Ranea JA, Valencia A, Pazos F.
Nucleic
Acids Res. 2006 Jul 1;34(Web Server issue):W315-9.
Exploiting
protein structure data to explore the evolution of protein function and
biological complexity.
Marsden
RL, Ranea JA, Sillero A, Redfern O, Yeats C, Maibaum M, Lee D, Addou S, Reeves
GA, Dallman TJ, Orengo CA. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Mar
29;361(1467):425-40. Review.
Genome
evolution: micro(be)-economics.
Ranea
JA. Heredity. 2006 May;96(5):337-8.
Assessing
protein co-evolution in the context of the tree of life assists in the
prediction of the interactome.
Pazos
F, Ranea JA, Juan D, Sternberg MJ. J Mol Biol. 2005 Sep 30;352(4):1002-15.
Microeconomic
principles explain an optimal genome size in bacteria.
Ranea
JA, Grant A, Thornton JM, Orengo CA. Trends Genet. 2005 Jan;21(1):21-5.
Evolution
of protein superfamilies and bacterial genome size.
Ranea
JA, Buchan DW, Thornton JM, Orengo CA. J Mol Biol. 2004 Feb 27;336(4):871-87.
Heparan
sulphate mediates swine vesicular disease virus attachment to the host cell.
Escribano-Romero
E, Jimenez-Clavero MA, Gomes P, Garc’a-Ranea JA, Ley V.
J
Gen Virol. 2004 Mar;85(Pt 3):653-63.
The
small GTP-binding protein, Rhes, regulates signal transduction from G
protein-coupled receptors.
Vargiu
P, De Abajo R, Garcia-Ranea JA, Valencia A, Santisteban P, Crespo P, Bernal J.
Oncogene.
2004 Jan 15;23(2):559-68.
p23
and HSP20/alpha-crystallin proteins define a conserved sequence domain present
in other eukaryotic protein families.
Garcia-Ranea
JA, Mirey G, Camonis J, Valencia A.
FEBS
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Mapping
of linear epitopes on the capsid proteins of swine vesicular disease virus
using monoclonal antibodies.
Borrego
B, Garc’a-Ranea JA, Douglas A, Brocchi E.
J
Gen Virol. 2002 Jun;83(Pt 6):1387-95.
Characterization
of neutralization sites on the circulating variant of swine vesicular disease
virus (SVDV): a new site is shared by SVDV and the related coxsackie B5 virus.
Borrego
B, Carra E, Garc’a-Ranea JA, Brocchi E.
J
Gen Virol. 2002 Jan;83(Pt 1):35-44.
Immune
recognition of swine vesicular disease virus structural proteins: novel
antigenic regions that are not exposed in the capsid.
JimŽnez-Clavero
MA, Douglas A, Lavery T, Garcia-Ranea JA, Ley V.
Virology.
2000 Apr 25;270(1):76-83.
Model
of the ran-RCC1 interaction using biochemical and docking experiments.
Azuma
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J
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Effector
recognition by the small GTP-binding proteins Ras and Ral.
Bauer
B, Mirey G, Vetter IR, Garc’a-Ranea JA, Valencia A, Wittinghofer A, Camonis JH,
Cool RH.
J
Biol Chem. 1999 Jun 18;274(25):17763-70.
RhoGAPs
and RhoGDIs, (His)stories of two families.
Zalcman
G, Dorseuil O, Garcia-Ranea JA, Gacon G, Camonis J.
Prog
Mol Subcell Biol. 1999;22:85-113. Review. No abstract available.
Distribution
and functional diversification of the ras superfamily in Saccharomyces
cerevisiae.
Garcia-Ranea
JA, Valencia A.
FEBS
Lett. 1998 Sep 4;434(3):219-25.
Search
for ancient patterns in protein sequences.
Thode
G, Garc’a-Ranea JA, Jimenez J.
J
Mol Evol. 1996 Feb;42(2):224-33.