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PREDICCIÓN FUNCIONAL Y MODELADO DE REDES MOLECULARES

 

 

 

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Dr. Juan Antonio García Ranea                                             Predoc. Ian Morilla

ranea@uma.es                                                                                        ian.morilla@uma.es

 

 

Contacto:

 

Departamento de Biología Molecular y Bioquímica.

Facultad de Ciencias – Universidad de Málaga.

Campus de Teatinos s/n 29071 Málaga – Spain.

+34 952 13 20 25.

 

 

Trayectoria Investigadora del IP:

 

Desde 2008: Investigador Ramón y Cajal. Universidad de Málaga.

2002-2007: Investigador Senior en la University College London.

2001: Doctor en Ciencias. Universidad de Málaga.

2000: Master en Administración y Dirección de Empresas: Executive-MBA, ICAI-ICADE, Universidad Pontificia de Comillas. Madrid.

1996-2002: Becario de investigación en el Centro Nacional de Biotecnología, Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Madrid.

1995-1996: Becario de investigación en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Madrid.

1992-1995: Estudiante interno y posteriormente becario de investigación en el Departamento de Genética, Universidad de Málaga.

1994: Licenciado en Ciencias Biológicas. Universidad de Málaga.

 

 

Líneas de Investigación:

 

 

1.    Predicción, modelado y análisis topológico de redes de proteínas para los proteomas completos de H. sapiens y Saccharomyces cerevisiae.

 

En estrecha colaboración con el grupo de la profesora Christine Orengo en la University College London (UCL), hemos modelado dos tipos de redes de interacción entre proteínas para los proteomas completos de H. sapiens y S. cerevisiae, redes que denominamos KnowledgeGram (KG) y PredictoGram (PG) por el origen de los datos usados en su construcción. Las redes KG integran la información sobre asociación funcional de pares de proteínas obtenida de bases de datos de “conocimiento” biológico y/o experimental, tales como: HRPD, MINT, Intact, Reactome, Kegg, Gene Ontology (GO) y FunCat. Mientras que las redes PG, integran mediante el método Fisher, predicciones ab-initio de interacción entre proteínas obtenidas por tres métodos bioinformáticos distintos diseĖados y desarrollados en éste mismo trabajo, como son: GECO (Gene Expressison  COrrelation). CODA (Co-Ocurrence Domain Analysis); y hiPPI (homology inherited Protein-Protein Interactions).

En este trabajo demostramos que las redes PG, basadas en predicciones, presentan las mismas características topológicas de las redes biológicas experimentales KG. También demostramos que las redes PG contienen información funcional clave en el modelado de los sistemas biológicos que componen estos dos organismos estudiados, información que en un alto porcentaje (80%-90%) no está recogida en las redes KG basadas en evidencias experimentales.

 

2.    Modelado y análisis evolutivo de los complejos de proteínas en los proteomas completos de Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae.

 

En colaboración con la UCL hemos modelado con alta precisión los complejos de proteínas para los proteomas completos de E. coli y S. cerevisiae, basándonos en complejos de proteínas comúnmente aceptados por la comunidad científica y en complejos inferidos a partir de experimentos de alto rendimiento de interacciones entre proteínas.

En este trabajo demostramos que existen diferencias substanciales en cómo han evolucionado los complejos de proteínas entre estos dos organismos estudiados. Un modelo previamente propuesto sobre la evolución de los complejos de proteínas identificó complejos con núcleos centrales formados por la interacción de proteínas homólogas. En este trabajo encontramos evidencias que apoyan la relativa importancia de este modo de evolución en la levadura (S. cerevisiae), pero también encontramos que este fenómeno es mucho menos común en la evolución de los complejos procariotas (E. coli). Nuestros resultados apuntan a profundas diferencias en el modo en el que los complejos han evolucionado entre estos dos organismos, sugiriendo estrategias diferentes en la  evolución de los complejos de proteínas entre procariotas y eucariotas.

 

3.    Predicción de nuevas proteínas implicadas en la formación del huso mitótico en el proteoma humano.

 

Este trabajo ha sido desarrollado en colaboración con distintos grupos multidisciplinares de investigadores europeos dentro de la red de excelencia europea en biología de sistemas ENFIN (Experimental Network for Functional INtegration; European FP6 Programme; www.enfin.org).

 Además de participar en el desarrollo de nuevas herramientas predictivas de proteínas del huso mitótico, en este trabajo heMOS desarrollado una plataforma integrada de predicción del huso mitótico (SPIP, Spindle Prediction Integrated Platform; ver Figura I.1a) coordinando la integración de las distintas series de predicciones generadas por los distintos grupos colaboradores como son el grupo de la University College London  (UCL; Prof. C. Orengo), el del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO-Madrid; Dr. Alfonso Valencia) y el de la Technical University of Denmark (TUD; Prof. S. Brunak). La plataforma de integración y muchos de los métodos de predicción creados en colaboración con la UCL (ver punto 1.1 y 1.2) son la base de la metodología aplicada en este trabajo.

Las predicciones de la plataforma SPIP fueron validadas experimentalmente por el grupo del Profesor Erich Nigg (Max Planck Institute of Biochemistry – Munich; ver Figura I.1b) con un porcentaje de éxito superior al 80%, cuando en protocolos bioinformáticos anteriores se alcanzó un porcentaje máximo de éxito del 35%.

 

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Figura I.1. A) Representación esquemática del flujo de información y tratamiento de datos en la plataforma SPIP de integración (SPIP, Spindle Prediction Integrated Platform). B) Imagines de algunos de los experimentos de localización en el huso mitótico de las proteínas spindle predichas por la plataforma SPIP y validadas por el grupo del Max-Planck en Munich.

 

 

4.    FuncNet: Integración de métodos bioinformáticos para la predicción de alto rendimiento de la función de proteínas.

 

Este trabajo está siendo desarrollado dentro de un marco amplio de colaboración entre grupos de investigación europea en el área de la biocomputación. La metodología, protocolos y procesos desarrollados en los capítulos 1.1, 1.2 y 1.3 son la base de conocimiento para la creación del servidor FuncNet. El desarrollo de FuncNet ha sido financiado por las redes de excelencia europeas EMBRACE y ENFIN.

FuncNet es una plataforma informática para la predicción funcional de proteínas, la cual integra múltiples métodos predictivos bien establecidos que interaccionan con la plataforma enviando a ésta los resultados obtenidos independientemente en cada uno de los servidores asociados a la misma. Desde la Universidad de Málaga hemos colaborado con el desarrollado del algoritmo y protocolo de integración matemática de esta plataforma.

FuncNet permite a los usuarios la integración de los resultados de diversos algoritmos predictivos en un solo proceso de búsqueda, a la vez que ven incrementado el poder predictivo sobre su búsqueda mediante la combinación y/o integración de los distintos métodos (Figura I.2). Documentación técnica y los manuales de uso están disponibles en: http://www.funcnet.eu/

 

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Figura I.2. A) Representación esquemática de la plataforma FuncNet de integración y de B) su flujo y proceso de datos.

 

 

5.    Modelado 3D del complejo de interacción de la proteína 14-3-3 con KSR1.

 

Este trabajo fue desarrollado en colaboración con el grupo del Dr. José Lozano en la Universidad de Málaga. Nuestra colaboración  consistió en la construcción de modelos 3D de interacción entre la proteína 14-3-3 γ y los fosfopéptidos RSKpSHE (PS297) y RTEpSVP (PS392) de la proteína KSR1 usando como modelos la estructura conocida de 14-3-3 γ unida al fosfopéptido tipo I, RAIpSLP.

El modelo resultante (Figura I.3) mostró que todos los residuos del sitio de interacción en 14-3-3 γ estaban completamente conservados en las 7 isoformas de la proteína 14-3-3 humana. Los resultados de este modelo confirmaron que la especificidad de la interacción está principalmente determinada por la secuencia del fosfopéptido más que por el surco de interacción de la proteína 14-3-3. El estudio comparativo de las distintas estructuras del complejo 14-3-3/fosfopéptido conocidas permitió determinar las relaciones entre las variaciones de los residuos en distintas posiciones de la secuencia del fosfopétido y los cambios conformacionales asociados en la interacción con 14-3-3 γ.

 

 

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Figura I.3. Modelo 3D de la interacción entre la proteína 14-3-3 γ y los fosfopéptidos RSKpSHE (PS297) (a y c) y RTEpSVP (PS392) (b). Modelo 3D conformacional comparativo de 14-3-3 con distintos fosfopétidos (d).

 

 

 

Publicaciones:

 

The functional interaction of 14-3-3 proteins with the ERK1/2 scaffold KSR1 occurs in an isoform-specific manner.

Jagemann LR, Pérez-Rivas LG, Ruiz EJ, Ranea JA, Sánchez-Jiménez F, Nebreda AR, Alba E, Lozano J.

J Biol Chem. 2008 Jun 20;283(25):17450-62. Epub 2008 Apr 21.

 

Predicting protein function with hierarchical phylogenetic profiles: the Gene3D Phylo-Tuner method applied to eukaryotic genomes.

Ranea JA, Yeats C, Grant A, Orengo CA.

PLoS Comput Biol. 2007 Nov;3(11):e237. Epub 2007 Oct 18.

 

Protein superfamily evolution and the last universal common ancestor (LUCA).

Ranea JA, Sillero A, Thornton JM, Orengo CA.

J Mol Evol. 2006 Oct;63(4):513-25. Epub 2006 Oct 4.

 

TSEMA: interactive prediction of protein pairings between interacting families.

Izarzugaza JM, Juan D, Pons C, Ranea JA, Valencia A, Pazos F.

Nucleic Acids Res. 2006 Jul 1;34(Web Server issue):W315-9.

 

Exploiting protein structure data to explore the evolution of protein function and biological complexity.

Marsden RL, Ranea JA, Sillero A, Redfern O, Yeats C, Maibaum M, Lee D, Addou S, Reeves GA, Dallman TJ, Orengo CA. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Mar 29;361(1467):425-40. Review.

 

Genome evolution: micro(be)-economics.

Ranea JA. Heredity. 2006 May;96(5):337-8.

 

Assessing protein co-evolution in the context of the tree of life assists in the prediction of the interactome.

Pazos F, Ranea JA, Juan D, Sternberg MJ. J Mol Biol. 2005 Sep 30;352(4):1002-15.

 

Microeconomic principles explain an optimal genome size in bacteria.

Ranea JA, Grant A, Thornton JM, Orengo CA. Trends Genet. 2005 Jan;21(1):21-5.

 

Evolution of protein superfamilies and bacterial genome size.

Ranea JA, Buchan DW, Thornton JM, Orengo CA. J Mol Biol. 2004 Feb 27;336(4):871-87.

 

Heparan sulphate mediates swine vesicular disease virus attachment to the host cell.

Escribano-Romero E, Jimenez-Clavero MA, Gomes P, García-Ranea JA, Ley V.

J Gen Virol. 2004 Mar;85(Pt 3):653-63.

 

The small GTP-binding protein, Rhes, regulates signal transduction from G protein-coupled receptors.

Vargiu P, De Abajo R, Garcia-Ranea JA, Valencia A, Santisteban P, Crespo P, Bernal J.

Oncogene. 2004 Jan 15;23(2):559-68.

 

p23 and HSP20/alpha-crystallin proteins define a conserved sequence domain present in other eukaryotic protein families.

Garcia-Ranea JA, Mirey G, Camonis J, Valencia A.

FEBS Lett. 2002 Oct 9;529(2-3):162-7.

 

Mapping of linear epitopes on the capsid proteins of swine vesicular disease virus using monoclonal antibodies.

Borrego B, García-Ranea JA, Douglas A, Brocchi E.

J Gen Virol. 2002 Jun;83(Pt 6):1387-95.

 

Characterization of neutralization sites on the circulating variant of swine vesicular disease virus (SVDV): a new site is shared by SVDV and the related coxsackie B5 virus.

Borrego B, Carra E, García-Ranea JA, Brocchi E.

J Gen Virol. 2002 Jan;83(Pt 1):35-44.

 

Immune recognition of swine vesicular disease virus structural proteins: novel antigenic regions that are not exposed in the capsid.

Jiménez-Clavero MA, Douglas A, Lavery T, Garcia-Ranea JA, Ley V.

Virology. 2000 Apr 25;270(1):76-83.

 

Model of the ran-RCC1 interaction using biochemical and docking experiments.

Azuma Y, Renault L, García-Ranea JA, Valencia A, Nishimoto T, Wittinghofer A.

J Mol Biol. 1999 Jun 18;289(4):1119-30.

 

Effector recognition by the small GTP-binding proteins Ras and Ral.

Bauer B, Mirey G, Vetter IR, García-Ranea JA, Valencia A, Wittinghofer A, Camonis JH, Cool RH.

J Biol Chem. 1999 Jun 18;274(25):17763-70.

 

RhoGAPs and RhoGDIs, (His)stories of two families.

Zalcman G, Dorseuil O, Garcia-Ranea JA, Gacon G, Camonis J.

Prog Mol Subcell Biol. 1999;22:85-113. Review. No abstract available.

 

Distribution and functional diversification of the ras superfamily in Saccharomyces cerevisiae.

Garcia-Ranea JA, Valencia A.

FEBS Lett. 1998 Sep 4;434(3):219-25.

 

Search for ancient patterns in protein sequences.

Thode G, García-Ranea JA, Jimenez J.

J Mol Evol. 1996 Feb;42(2):224-33.