LÍNEA DE INVESTIGACIÓN
La Angiogénesis es la generación de nuevos vasos capilares a partir de un lecho vascular preexistente. Un proceso transitorio de crecimiento o "brote", sujeto a un riguroso control que, en condiciones normales dirige el mecanismo principal de vascularización durante el desarrollo embrionario, el crecimiento, la formación del cuerpo lúteo y del endometrio, y la regeneración y cicatrización de heridas.
Cuando una población celular libera ciertas señales pro-angiogénicas, las células endoteliales así activadas son capaces de cambiar su fenotipo normal para convertirse en células altamente proliferativas, con capacidad para remodelar la matriz extracelular circundante, migrar hacia el foco angiogénico y diferenciarse para formar nuevos vasos sanguíneos. El brote recién formado finalmente se estabiliza por arteriogénesis a partir de células parietales, en particular de la musculatura lisa y pericitos.
La angiogénesis sin embargo, participa también en numerosos procesos patológicos, incluidos la progresión tumoral y metÍstasis, la retinopatía diabética, hemangiomas, artritis, psoriasis y aterosclerosis entre otros. En estas situaciones, la enfermedad parece estar asociada con estados de desequilibrio que persisten sobre la regulación de la actividad angiogénica. El crecimiento tumoral en particular, depende de su propia capacidad para modular la respuesta angiogénica e inducir así el crecimiento de vasos sanguíneos mediante los cuales obtener los recursos necesarios para soportar una elevada tasa de proliferación. Hace mÍs de treinta años, Judah Folkman formuló la hipótesis de que las células tumorales sólo pueden acceder al sistema vascular tras activar un dispositivo que genera una red de señalización capaz de modular una respuesta angiogénica coordinada a modo de “conmutador”.
(1)Las células tumorales secretan factores angiogénicos [FA] que estimulan la proliferación, migración y diferenciación de las células endoteliales, dando lugar al brote angiogénico [CE]. (2)Los FA interaccionan con los receptores en la superficie de las CE, junto con otras moléculas, como las integrinas, modulando así su actividad. (3)La matriz extracelular [MEC] juega un papel activo en la angiogénesis, modulando así mismo la actividad de los FA, interaccionando con las proteínas de la membrana endotelial y contribuyendo a la producción de inhibidores endógenos de la angiogénesis (IA), muchos de los cuales son fragmentos generados por proteolisis parcial de proteínas de la MEC. (4)El estroma es una fuente de células inflamatorias y del sistema inmunitario que contribuyen al control de la angiogénesis. Entre ellas destacan los fibroblastos asociados a tumores [FAT], monolitos [Mo], macrófagos [Ma], neutrófilos [N] y mastocitos [MC], que son reclutados por los tumores y producen factores de crecimientos y supervivencia que estimulan el crecimiento tumoral. (5)Las células del estroma producen FA e IA. Tambié contribuyen a la liberación de los IA por proteolisis de la MEC. (6)Algunos FA estimulan las CE, mientras que otros controlan la estabilización / desestabilización de los vasos, proceso imprescindible para el desarrollo del brote angiogénico. La angiogénesis depende de la acción cooperativa y complementaria de VEGF y angiopoyetinas. (7)La expresión del PDGF-β por las células endoteliales y su interacción con el receptor PDGFR- β de los pericitos, juega un papel fundamental en el reclutamiento de estos y y la estabilización de los vasos en formación. (8)Las células progenitoras endoteliales (CPE) circulantes son reclutadas al entorno tumoral, participando en la neovascularización del tumor por vasculogénesis.
Por este motivo la búsqueda de compuestos moduladores de la actividad angiogénica es un campo emergente que atrae el interés de muchos laboratorios, debido a su gran potencial terapéutico. El desarrollo de agentes anti-angiogénicos se convierte así en una estrategia fundamental para el diseño de terapias efectivas para el tratamiento del cÍncer y otras enfermedades dependientes de angiogénesis. En este sentido nuestro grupo participa activamente en la identificación de nuevos moduladores naturales de la actividad angiogénica y en la investigación de sus efectos específicos sobre las diferentes etapas del proceso angiogenico. Nuestro grupo, en colaboración con otras empresas, participa en la búsqueda de fÍrmacos antitumorales, centrando su investigación en la implementación de ensayos in vivo e in vitro capaces de permitir la identificación de sustancias anti-angiogénicas. Tras esta primera selección, se realiza un rastreo secundario a partir del cual se valora su interés clínico y comercial y se procede eventualmente al desarrollo de patentes, como punto de partida para el diseño clínico de fÍrmacos apropiados.
Los ensayos diseñados ponen de manifiesto la implicación de posibles dianas sobre cada una de las etapas principales del proceso angiogénico. Con el fin de testificar el efecto de ciertas sustancias sobre la respuesta angiogénica, se llevan a cabo un numero determinado de ensayos in vitro que incluyen entre otros: ensayos MTT de proliferación celular, formación de tubos sobre Matrigel a cargo de células endoteliales, zimogramas para la detección de gelatinasas y uroquinasas en medio condicionado y ensayo de migración celular por fluorescencia, ademÍs de la puesta a punto de modelos in vivo realizados sobre membrana corioalantoidea (CAM) de embriones de pollo.
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